通用名：度洛西汀肠溶胶囊
盐酸度洛西汀
用于治疗抑郁症。
起始治疗 ：推荐本品的起始剂量为40 mg/日（20 mg，1日2次）至60 mg/日（1日1次，或30 mg，1日2次），不考虑进食情况。\n现有的临床研究数据未证实剂量超过60 mg/日将增加疗效。\n维持/继续/长期治疗 ：一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗，但尚没有充足的试验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者，应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。\n特殊人群\n肾脏功能受损患者的用量 - 对于晚期肾脏疾病（需要透析的）患者，或有严重肾脏功能损害(估计肌酐清除率<30 mL/min的)患者，建议不用本品（见“药理毒理” ）。\n肝功能不全的患者的用量 - 建议有任何肝功能不全的患者避免服用本品（见“药理毒理”和“注意事项”）。\n老年患者的用量 - 对于老年患者，建议不必根据年龄调整剂量。与任何药物一样，治疗老年患者时应该慎重。在老年患者中个体化调整剂量时，增加剂量时应该额外小心。\n对妊娠后3个月的女性患者的治疗 - 在妊娠后3个月内接触SSRIs或SNRIs（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）的新生儿，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食（见“注意事项”）。当孕期女性用度洛西汀治疗时，在妊娠后3个月，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真的评价。医生应考虑在妊娠晚期逐渐减少度洛西汀的用量。\n度洛西汀停药 ：已有报道本品及其他SSRI和SNRIs药物的停药反应（见“注意事项”）。停药时应对这些症状进行监测。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑恢复使用以往的处方剂量。随后再以更慢的速度减药。\n与单胺氧化酶抑制剂（MOAI）间的换药 ：MOAI停药后至少14天才可开始本品的治疗。本品停药后至少5天才可以开始MOAI的治疗（见“禁忌”和“警告”）。
过敏 ：度洛西汀肠溶胶囊禁用于已知对度洛西汀肠溶胶囊或产品中任何非活性成分过敏的患者。\n单胺氧化酶抑制剂 ：禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）联用（见警告）。\n未经治疗的窄角型青光眼 ：临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。
肝脏毒性 - 度洛西汀有增加血清转氨酶水平的风险。肝脏转氨酶升高导致0.4%(31/8454) 度洛西汀治疗的患者中断治疗。这些患者出现转氨酶升高的时间中位数为2个月。在抑郁症患者中进行的对照试验中，0.9%(8/930)用度洛西汀治疗的患者ALT升高超过正常上限3倍以上，而安慰剂组中为0.3%(2/652)。所有安慰剂对照研究中，度洛西汀组中有1% (39/3732)的患者ALT升高超过正常上限3倍以上，而安慰剂组中为0.2%(6/2568)。固定剂量的安慰剂对照研究中，有证据显示ALT升高超过正常上限3倍和AST升高超过正常上限5倍，与药物剂量有量效关系。上市后监测还报道出现腹痛、肝肿大、伴有或无黄疸的转氨酶升高超过正常值上限20倍的肝炎病例，反映了混合性或肝细胞性损伤，也有出现转氨酶无明显升高的胆汁郁积型黄疸病例的报道。\n在排除梗阻的情况下，通常认为转氨酶升高伴有胆红素升高，是严重肝脏损害的重要指标。国外临床试验中，3名服用度洛西汀的患者出现转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高，提示存在梗阻情况。上述患者有严重的过度饮酒的情况，这可能是出现上述异常指标的原因所在。2名安慰剂治疗的患者也出现了转氨酶、胆红素升高的情况。上市后报告显示，转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高也可以发生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。因为度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝损害或者加剧已有的肝病恶化，所以度洛西汀通常不用于有习惯性饮酒和慢性肝病患者的治疗。\n对血压的影响 - 与安慰剂相比，度洛西汀治疗引起血压升高，平均升高收缩压2 mmHg，舒张压0.5 mmHg ，偶尔有至少一次测量的收缩压大于140 mmHg。\n治疗开始前应测量血压，治疗后应定期测量。（见不良反应，生命体征变化）\n转为躁狂/轻躁狂 - 在MDD安慰剂对照试验中，据报导，度洛西汀组中有0.1%(1/1139)的患者转为躁狂/轻躁狂，安慰剂组为0.1% (1/777)。据报导，用其他已经上市对MDD有效药物治疗的一小部分患者转为躁狂/轻躁狂。因此，与其他抗抑郁药一样，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。\n癫痫 - 还未系统评价度洛西汀在癫痫障碍患者中的疗效，这些患者从临床试验中排除了。在抑郁症患者的安慰剂对照临床试验中，度洛西汀组中有0.1%(1/1139)的患者出现癫痫发作，而安慰剂组为0% (0/777)。既往有癫痫发作史的患者慎用度洛西汀。\n治疗已得到控制的窄角性青光眼 - 临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，度洛西汀慎用于已稳定的窄角型青光眼患者（见禁忌-禁用于未经治疗的闭角性青光眼）。\n停药 - 已对度洛西汀的停药症状做过系统研究。在抑郁症患者中进行的为期9周的安慰剂对照试验中，骤停药物，观察到度洛西汀治疗的患者发生率2%或明显高于骤停安慰剂的症状包括 ：头晕，恶心，头痛，感觉异常，呕吐，易怒，噩梦。\n其他SSRIs 和SNRIs（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）上市以来，经常报导因为停用上述药物而引起的药物不良反应，尤其是骤停药物后出现的，包括：恶劣心境，易怒，兴奋，头晕，感觉紊乱（感觉异常和电击感），焦虑，意识模糊，头痛，情感脆弱，乏力，失眠，轻躁狂，耳鸣，癫痫等等。虽然上述不良反应具有自限性，但有些很严重。\n停用度洛西汀后应注意观察患者有无上述症状的出现。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑应用以往的处方剂量。然后，临床医生再以一个更慢的速度减药。（见[用法用量]）\n患者合并躯体疾病 - 度洛西汀治疗合并躯体疾病患者的临床经验有限。尚无胃动力改变对度洛西汀肠溶包衣的稳定性影响的资料。由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚，有胃排空减缓的患者注意避免使用度洛西汀（如一些糖尿病患者）。\n度洛西汀还未在近期有心肌梗塞或不稳定性冠状动脉疾病患者中进行系统评估。药物上市前的临床研究中，上述患者常作为排除者，未能进入研究中。不过，在MDD安慰剂对照试验中， 321名服度洛西汀患者的心电图与基线时正常心电图比较，度洛西汀不会增加有临床意义的心电图异常。（见不良反应-心电图改变）\n终末期肾病（需要透析）和严重肾功能不全（Cr清除率<30 mL/min）患者使用度洛西汀其血药浓度会增加，尤其是它的代谢产物。因此，不推荐终末期肾病患者使用度洛西汀 (见[药理毒理]和[用法用量])。\n肝功能不全患者使用度洛西汀其血药浓度会明显增加，因此不推荐此类患者服用度洛西汀。(见[药理毒理]和[用法用量])
在2418例抑郁症患者中进行了本品的安全性评价，这些患者参加了上市前多种剂量的临床试验，代表了暴露于度洛西汀治疗的1099患者年。1139例参加了8周或9周的安慰剂对照研究，剂量范围是40-120 mg/日，其余的1279例进行了1年的开放性随访研究，应用了可变剂量，范围是80-120 mg/日。两个度洛西汀治疗剂量为80 mg/日和120 mg/日的安慰剂对照研究进行了为期6个月的维持治疗。这2418例度洛西汀治疗的患者中，993例治疗时间至少为6个月，445例至少为1年。\n在1074例糖尿病周围神经病患者中进行了本品的安全性评价，代表了暴露于度洛西汀治疗的472患者年。在这1074例度洛西汀治疗者中，568例患者参加了两个12-13周的安慰剂对照研究，剂量范围是20-120 mg/日，另外的449例患者参加了一个为期6个月的开放性研究，药物剂量为120 mg/日，评估度洛西汀的安全性。另外57例，最早接受安慰剂治疗，在扩展研究中接受度洛西汀肠溶胶囊60 mg/日，每日2次治疗12个月。在这1074例患者中，484例患者接受度洛西汀肠溶胶囊治疗6个月，220例治疗1年。\n在抑郁症和糖尿病周围神经痛的临床试验中，通过收集不良事件、体格检查的结果、生命体征、体重、实验室检查和心电图检查评估度洛西汀的不良反应。\n临床研究者采用其选择的描述性术语记录不良反应。为了对发生不良反应的个体的比例进行恰当的评估，有必要将相似的类型进行归入到少量标准化的不良反应类别中。在随后的表格中，用MedDRA术语对报告的不良反应进行了分类。\n不良反应的频率表示了至少发生1次所列的与药物不良反应的患者的比率。如果1种反应是在基线评估后的治疗过程中首次出现或者症状加重，就考虑这一反应为不良反应。在治疗期间出现的不良反应并不一定是治疗所致，出现的频率并不反映研究者对于两者间因果关系的评估。\n引用的数据为医生提供评估在研究人群中，药物和非药物的因素对于不良反应发生率的影响判断提供了依据。医生应当意识到，图表和表格中列举的数字不能用于预测医疗实践中不良反应的发生率，因为患者的特征和其他因素可能与临床试验中的并不相同。同样，引用的频率也不能与不同的治疗方法、用法和由不同研究者参加的研究所获得数据进行比较。\n在安慰剂对照研究中导致治疗中止的不良反应 - 抑郁症 ：安慰剂对照研究中，1139例接受度洛西汀治疗的患者中约10%因不良反应中断治疗，777例安慰剂治疗的患者中因不良反应而中断治疗者为4%。恶心（度洛西汀1.4%，安慰剂0.1%）是唯一导致治疗中断的原因，可能与药物相关（至少1%的度洛西汀治疗的患者中断治疗，至少是安慰剂组的2倍）。\n在安慰剂对照研究中，度洛西汀治疗的患者中发生率≥2%的不良反应 - 抑郁症 ：以下列出了MDD急性期治疗的安慰剂对照研究中，接受度洛西汀治疗的患者中，发生率≥2%以及高于安慰剂组的不良反应。其中最常见的不良反应（发生率≥5%，且至少是安慰剂组发生率的2倍）包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多。\n抑郁症安慰剂对照试验中不良反应的发生率*（报告不良反应的患者的比率 ） ：度洛西汀组N=1139 ；安慰剂组N=777。\n胃肠道障碍 ：恶心20%（安慰剂组7%） ；口干15%（安慰剂组6%） ；便秘11%（安慰剂组4%） ；腹泻8%（安慰剂组6%） ；呕吐5%（安慰剂组3%）。\n代谢和营养障碍 ：食欲减退（包括厌食）8%（安慰剂组2%）。\n观察到的现象 ：体重下降（包括厌食）2%（安慰剂组1%）。\n全身性障碍和给药部位问题 ：疲乏8%（安慰剂组4%）。\n神经系统障碍 ：眩晕9%（安慰剂组5%） ；嗜睡7%（安慰剂组3%） ；震颤3%（安慰剂组1%）。\n皮肤和皮下组织障碍 ：出汗增多6%（安慰剂组2%）。\n血管性障碍 ：热潮红2%（安慰剂组1%）。\n眼部障碍 ：视物模糊4%（安慰剂组1%）。\n精神/神经障碍 ：失眠（包括中段失眠）11%（安慰剂组6%） ；焦虑3%（安慰剂组2%） ；性欲减退3%（安慰剂组1%） ；性高潮异常（包括性快感缺乏）3%（安慰剂组1%）。\n生殖系统和乳腺障碍 ：勃起障碍（只发生于男性患者）4%（安慰剂组1%） ；射精延迟（只发生于男性患者）3%（安慰剂组1%） ；射精异常（只发生于男性患者，包括射精障碍和射精不能）3%（安慰剂组1%）。\n* 报告在接受度洛西汀治疗的患者中发生率至少为2％且大于安慰剂不良反应事件。\n在接受度洛西汀治疗的患者中发生率至少为2％且相当或小于安慰剂报告的不良反应如下 ：上腹部疼痛、心悸、消化不良、背疼、关节痛、头疼、咽炎、咳嗽、鼻咽炎和上呼吸道感染。\n对男性、女性的性功能的影响 ：尽管性欲、性能力和性满足的改变经常作为精神障碍的一个表现，他们同样可以是药物治疗的后果。然而对于涉及性欲、性能力和性满足问题在内的发生率和严重度难以获得可靠的估计，部分原因是患者和医生不愿意进行讨论。相应的，在产品说明书中对于不良性体验包括性欲、性能力和性满足的发生率的估计有可能低于其真实的发生率。以下列举了在针对的MDD安慰剂对照研究中接受度洛西汀治疗的患者（不论男女）自发报告的发生率至少为2%的性功能方面的不良反应的发生率。\n在安慰剂对照研究中与性功能有关的不良反应的发生率（至少2%应用度洛西汀治疗的患者出现，且发生率高于安慰剂）\n男性患者 ：度洛西汀组N=378 ；安慰剂组N=247。\n性高潮异常（包括性快感缺乏）4%（安慰剂组1%） ；射精障碍（包括射精延迟和射精失败）3%（安慰剂组1%） ；性欲减退6%（安慰剂组2%） ；勃起障碍4%（安慰剂组1%） ；射精延迟3%（安慰剂组1%）。\n女性患者 ：度洛西汀组N=761 ；安慰剂组N=530。\n性高潮异常（包括性快感缺乏）2%（安慰剂组0%） ；性欲减退1%（安慰剂组0%） ；勃起障碍4%（安慰剂组1%） ；射精延迟3%（安慰剂组1%）。\n性功能方面自发报告的不良反应一般低于实际发生率，Arizona 性感受量表(ASEX)是一个有效的评估性功能不良反应工具，用在4项前瞻性MDD安慰剂对照研究中。这些研究中，正如下表所示，根据ASEX的总分，度洛西汀治疗的患者性功能障碍的发生率显著高于安慰剂组。性别分析发现，此种现象只存在于男性中。接受度洛西汀治疗的男性患者与安慰剂治疗组患者比较，更难以达到性高潮（ASEX 条目4）。根据ASEX总分，与安慰剂比较，度洛西汀治疗的女性患者没有明显的性功能障碍。但是，这些研究并未包括已知对女性性功能障碍有影响的活性对照药物，因此并不能证实度洛西汀在这一点上与其他抗抑郁药物不同。负值意味着在基线时有性功能障碍者，治疗后有一定程度的改善，性功能障碍也是抑郁症患者中普遍存在的症状。医生应常规询问可能的性功能方面的不良反应。\n安慰剂对照试验中男女患者的ASEX评分改变均值\n \n\n \n尿急 - 度洛西汀属于已知的影响尿道阻力的药物。如果应用度洛西汀治疗的过程中出现尿急，应当考虑药物导致的可能性。\n实验室变化 - 9周MDD或13周DPNP安慰剂对照研究中，与基线比较，度洛西汀治疗结束后，ALT 、AST、 CPK和碱性磷酸(酯)酶均值出现轻度增高。与安慰剂组比较，度洛西汀治疗的患者中出现这些异常值表现为偶发、中度、一过性的异常（见注意事项）。\n生命体征改变 - 在为期9周的MDD安慰剂对照研究中，度洛西汀的剂量为40-120 mg/日，导致血压升高，与安慰剂比较，收缩压平均升高2 mmHg，舒张压平均升高0.5 mmHg ，收缩压超过140 mmHg的发生率增加。\n9周的MDD和13周DPNP安慰剂对照研究中，度洛西汀治疗导致心率轻度增加，与安慰剂比较约增加2次/分钟。\n体重变化 - 在MDD安慰剂对照研究中，应用度洛西汀治疗9周的患者体重平均下降约0.5 kg，而安慰剂治疗的患者体重平均增加约0.2 kg。\n在糖尿病周围神经痛的安慰剂对照临床试验中，接受度洛西汀治疗13周的患者平均体重降低约1.1 kg，安慰剂治疗的患者体重平均增加约0.2 kg。\n心电图的改变 - 持续8周的MDD安慰剂对照研究中，321例度洛西汀治疗和169例安慰剂治疗的患者进行了心电图检查。心率校正后的QT（QTc）间期在度洛西汀和安慰剂治疗的患者之间没有差异。两者之间在QT、PR、QRS间期之间无显著差异。\n在为期13周的DPNP安慰剂对照研究中，528例接受度洛西汀治疗和205例安慰剂治疗的患者进行了心电图检查。接受度洛西汀治疗的患者，其心率校正后的QT（QTc）间期改变与安慰剂治疗者无差异。度洛西汀治疗组和安慰剂治疗组的QT、PR、QRS或QTc间期检查均未发现有临床意义的显著差异。\n上市前度洛西汀治疗抑郁症出现的其它不良反应 - 下面是一个修订后的MedDRA术语列表，反映了在[不良反应]一节的引言中进行定义的不良反应，均为上市前试验数据库中，各试验期、用多个剂量的度洛西汀治疗后患者所报告的不良反应。这些不良反应既没有在[不良反应]列举，也没有在警告和[注意事项]中提及，包括在度洛西汀治疗中报告的发生率≥0.05%、不只1例患者发生过、不像背景事件那么常见、可能与药物有关（如由于药物的药理特性）或者可能非常重要的一些事件。\n需要强调的是，尽管下述不良反应发生在度洛西汀的治疗过程中，但是并非一定由度洛西汀所致。下面将按照身体的各个系统将这些不良反应进行分类并以发生频率递减的顺序来排列（这里列出的是那些没有在安慰剂对照研究不良反应结果表格中列出不良反应），其中发生频率的定义为：\n“常见的不良反应”，发生率至少为1/100 ；\n“不常见的不良反应”，发生率在1/100 - 1/1000之间 ；\n“罕见的不良反应”，发生率小于1/1000。\n血液和淋巴组织障碍 - 不常见贫血，白细胞减少，白细胞计数增加，淋巴结病，血小板减少。\n心血管系统障碍 - 不常见心房心室纤颤、右束支传导阻滞、心衰、充血性心衰、冠状动脉性疾病，心肌梗塞。\n眼部障碍 - 不常见复视、青光眼、干性角膜结膜炎、黄斑变性、黄斑病、幻视、视网膜剥离。\n胃肠道系统障碍 - 常见胃炎 ；不常见疱疹性口炎、血便，结肠炎，肠道憩室炎、吞咽困难，食管狭窄，胃刺激，胃溃疡，牙龈炎，胃排空减缓，肠道易激综合征，下腹痛，黑粪。\n全身性障碍和给药部位问题 - 常见僵直 ；不常见水肿、紧张不安感、流感病样症状，口渴。\n肝胆系统障碍 - 不常见肝脏脂肪变性。\n观察到的现象 - 常见体重增加 ；不常见血胆固醇水平升高，血肌酐水平升高，尿排出量减少。\n代谢和营养障碍 - 常见低血糖，食欲增加 ；不常见脱水，脂代谢异常、高胆固醇血症、高脂血症，高甘油三酯血症。\n肌肉骨骼系统和结缔组织障碍-不常见肌无力。\n神经系统障碍 - 常见感觉减退 ；不常见共济失调，构音障碍。\n精神障碍 - 常见早段失眠、易激惹、疲乏、紧张、恶梦、坐立不安，睡眠障碍 ；不常见自杀成功、躁狂、心境不稳、强制性言语、呆滞、自杀企图。\n肾脏和泌尿系统障碍 - 常见排尿困难 ；不常见排尿急迫，肾病，尿急，尿失禁，尿潴留，尿流减少。\n呼吸、胸腔和纵隔障碍 - 不常见口咽肿胀。\n皮肤和皮下组织障碍 - 常见盗汗、瘙痒、 皮疹、皮肤溃疡 ；不常见痤疮、脱发、冷汗、瘀斑、湿疹、红斑、红斑疹、剥脱性皮炎、颜面浮肿、过度角化、青肿趋向增加、光敏性反应、痒疹。\n血管性障碍 - 不常见高血压危象，外周性水肿，静脉炎。
可能影响度洛西汀的其他药物 ：度洛西汀的代谢与CYP 1A2和CYP 2D6有关。\nCYP 1A2抑制剂 - 度洛西汀与氟伏沙明（强CYP 1A2抑制剂）联合应用于男性受试者（n=14）时，度洛西汀AUC增加超过5倍，Cmax增加约2.5倍，半衰期增加约3倍。其他对CYP 1A2代谢有抑制作用的药物包括 ：西米替丁，喹诺酮类抗生素例如环丙沙星，依诺沙星。\nCYP 2D6抑制剂 - 由于CYP 2D6参与度洛西汀的代谢，所以合并使用度洛西汀和强CYP 2D6抑制剂时，盐酸度洛西汀的药物浓度将会增加。（见[注意事项]项下药物相互作用）。\n联合应用苯二氮卓类药物的研究 - 劳拉西泮 ：稳态浓度的度洛西汀（60 mg Q12 hrs）与劳拉西泮(2 mg Q12 hrs) 合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响 ；替马西泮 ：稳态浓度的度洛西汀（20 mg qhs）与替马西泮(30 mg qhs)合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。\n度洛西汀可能影响的其他药物 ：通过CYP 1A2代谢的药物 - 体外药物相互作用研究显示，度洛西汀对CYP 1A2活性无诱导作用。因此，虽然未进行有关酶诱导作用的临床研究，预计不会因为酶诱导作用而使CYP 1A2底物（例如茶碱、咖啡因）的代谢增加。虽然体外研究显示度洛西汀是CYP 1A2抑制剂，但是度洛西汀（60 mg，每日2次给药）与作为CYP 1A2底物的茶碱联合使用时，茶碱的药代动力学没有明显变化。因此，度洛西汀对CYP 1A2底物的代谢不可能产生具有临床意义的明显影响。\n通过CYP 2D6代谢的药物 - 度洛西汀是CYP 2D6中度抑制剂，能够增加经CYP 2D6代谢药物的AUC和Cmax。（见[注意事项]）。因而联合使用度洛西汀和其他主要经该酶代谢，并且治疗剂量范围狭窄的药物时，应该谨慎。（见[注意事项]项下药物相互作用）。\n通过CYP 2C9代谢的药物 - 体外研究显示度洛西汀对CYP 2C9酶的活性无抑制作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP2C9酶底物的代谢无抑制作用。\n通过CYP 3A代谢的药物 - 体外研究结果显示度洛西汀对CYP 3A酶的活性无抑制或诱导作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计CYP 3A酶底物（例如口服避孕药和其他甾体药物）不会因为酶诱导或抑制而产生代谢增强或抑制。\n通过CYP 2C19代谢的药物 - 体外研究结果显示治疗浓度的度洛西汀对CYP 2C19酶活性无抑制作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP 2C19酶底物的代谢无抑制作用。\n联合应用苯二氮卓类药物的研究 ：劳拉西泮 - 稳态浓度的度洛西汀（60 mg Q12 hrs）与劳拉西泮(2 mg Q12 hrs)合用时，劳拉西泮的药代动力学不受联合治疗的影响 ；替马西泮 - 稳态浓度的度洛西汀（20 mg qhs）与替马西泮 (30 mg qhs)合用时，替马西泮的药代动力学不受联合治疗的影响。\n高血浆蛋白结合的药物 - 因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合，正接受其他高血浆蛋白结合药物治疗的患者，服用度洛西汀时，可能会增加其他药物的游离浓度，由此可能导致发生药物不良反应。